Posted by on 9 września 2018

Badani pacjenci w wieku od 50 do 65 lat mieli znacząco krótsze długości telomerów niż dobrane pod względem wieku grupy kontrolne (P = 0,001). Jednak długość telomerów u starszych pacjentów (> 65 lat) z mielofibrozą nie różniła się istotnie od długości ich dopasowanych wiekowo kontroli. Nie stwierdziliśmy znaczących różnic w podstawowej długości telomerów między pacjentami, u których wystąpiła odpowiedź, a tymi, którzy tego nie zrobili (P = 0,34) (ryc. S2B w dodatkowym dodatku) lub między pacjentami, którzy mieli mutacje w składowych genach spliceosomu, a tymi, którzy tego nie zrobili ( P = 0,30) (ryc. S2C w dodatkowym dodatku). Podobnie, w ocenie sparowanej linii podstawowej i próbek krwi po leczeniu u 5 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, nie było spójnego wzoru działania leku na długość telomerów (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Na koniec przeprowadzono badania przesiewowe pod kątem mutacji regionu kodującego hTERT u wszystkich badanych pacjentów i nie wykryto takich mutacji. Dyskusja
Obecne badanie sugeruje potencjalną wartość strategii leczenia ukierunkowanych na telomerazy u pacjentów z mielofibrozą i identyfikuje imetelstat jako aktywny lek dla tej choroby. Obserwowane remisje morfologiczne i molekularne potwierdzają selektywną aktywność przeciwklonkową, której wcześniej nie udokumentowano w leczeniu uzależnienia od mielofibrozy1. Co więcej, perspektywa indukowanego imetelstatem zniesienia zależności od transfuzji krwinek czerwonych jest szczególnie godna uwagi, ponieważ terapia inhibitorem JAK z pewne wyjątki, 6 jest bardziej prawdopodobne, aby powodować aniżeli łagodzić anemię u pacjentów z mielofibrozą.2 Jeśli znaczące powiązanie między kompletną odpowiedzią a mutacją szlaku spliceosomów zostanie zwalidowane w większej grupie przypadków informacyjnych, sugerowałoby to szersze zastosowanie leku w innych nowotworach hematologicznych30. Równie istotny był negatywny wpływ na odpowiedź terapeutyczną mutacji, które uprzednio wykazano jako prognostycznie szkodliwe w mielofibrozie, 28, takie jak mutacje w ASXL1. Jednak nasze obserwacje dotyczące długości telomerów były niejednoznaczne pod względem znaczenia prognostycznego lub mechanizmu działania.
Nasze wstępne badania korelacyjne nie wyjaśniają dokładnego mechanizmu, dzięki któremu imetelstat indukuje reakcje kliniczne u niektórych pacjentów, ale nie u innych. Uzasadnione jest jednak przypuszczenie, że niektóre mutacje związane z spliceosomami przyczyniają się do suboptymalnej regulacji w górę telomerazy poprzez zmienione splicingowanie, co z kolei może spowodować, że dotknięci pacjenci będą narażeni na dalszą deprywację telomerazy przez imetelstat. Ta hipoteza jest zgodna z wcześniejszymi obserwacjami na temat roli cięcia spliceosomalnego w przetwarzaniu RNA telomerazy i wytwarzaniu funkcjonalnej telomerazy 1-33 Konieczne jest znacznie większe badanie kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia najbardziej skutecznych schematów dawkowania, wyjaśnienia mechanizmu działania i rozwiązania problemów związanych z toksycznymi działaniami leku, w tym indukcją niestabilności genomu do prawidłowej i klonalnej hematopoetycznej komórki macierzyste i komórki progenitorowe .34
[przypisy: nfz szczecin przeglądarka skierowań, leczenie periodontologiczne, usg jamy brzusznej szczecin ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie periodontologiczne nfz szczecin przeglądarka skierowań usg jamy brzusznej szczecin

Posted by on 9 września 2018

Badani pacjenci w wieku od 50 do 65 lat mieli znacząco krótsze długości telomerów niż dobrane pod względem wieku grupy kontrolne (P = 0,001). Jednak długość telomerów u starszych pacjentów (> 65 lat) z mielofibrozą nie różniła się istotnie od długości ich dopasowanych wiekowo kontroli. Nie stwierdziliśmy znaczących różnic w podstawowej długości telomerów między pacjentami, u których wystąpiła odpowiedź, a tymi, którzy tego nie zrobili (P = 0,34) (ryc. S2B w dodatkowym dodatku) lub między pacjentami, którzy mieli mutacje w składowych genach spliceosomu, a tymi, którzy tego nie zrobili ( P = 0,30) (ryc. S2C w dodatkowym dodatku). Podobnie, w ocenie sparowanej linii podstawowej i próbek krwi po leczeniu u 5 pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, nie było spójnego wzoru działania leku na długość telomerów (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Na koniec przeprowadzono badania przesiewowe pod kątem mutacji regionu kodującego hTERT u wszystkich badanych pacjentów i nie wykryto takich mutacji. Dyskusja
Obecne badanie sugeruje potencjalną wartość strategii leczenia ukierunkowanych na telomerazy u pacjentów z mielofibrozą i identyfikuje imetelstat jako aktywny lek dla tej choroby. Obserwowane remisje morfologiczne i molekularne potwierdzają selektywną aktywność przeciwklonkową, której wcześniej nie udokumentowano w leczeniu uzależnienia od mielofibrozy1. Co więcej, perspektywa indukowanego imetelstatem zniesienia zależności od transfuzji krwinek czerwonych jest szczególnie godna uwagi, ponieważ terapia inhibitorem JAK z pewne wyjątki, 6 jest bardziej prawdopodobne, aby powodować aniżeli łagodzić anemię u pacjentów z mielofibrozą.2 Jeśli znaczące powiązanie między kompletną odpowiedzią a mutacją szlaku spliceosomów zostanie zwalidowane w większej grupie przypadków informacyjnych, sugerowałoby to szersze zastosowanie leku w innych nowotworach hematologicznych30. Równie istotny był negatywny wpływ na odpowiedź terapeutyczną mutacji, które uprzednio wykazano jako prognostycznie szkodliwe w mielofibrozie, 28, takie jak mutacje w ASXL1. Jednak nasze obserwacje dotyczące długości telomerów były niejednoznaczne pod względem znaczenia prognostycznego lub mechanizmu działania.
Nasze wstępne badania korelacyjne nie wyjaśniają dokładnego mechanizmu, dzięki któremu imetelstat indukuje reakcje kliniczne u niektórych pacjentów, ale nie u innych. Uzasadnione jest jednak przypuszczenie, że niektóre mutacje związane z spliceosomami przyczyniają się do suboptymalnej regulacji w górę telomerazy poprzez zmienione splicingowanie, co z kolei może spowodować, że dotknięci pacjenci będą narażeni na dalszą deprywację telomerazy przez imetelstat. Ta hipoteza jest zgodna z wcześniejszymi obserwacjami na temat roli cięcia spliceosomalnego w przetwarzaniu RNA telomerazy i wytwarzaniu funkcjonalnej telomerazy 1-33 Konieczne jest znacznie większe badanie kliniczne i laboratoryjne w celu ustalenia najbardziej skutecznych schematów dawkowania, wyjaśnienia mechanizmu działania i rozwiązania problemów związanych z toksycznymi działaniami leku, w tym indukcją niestabilności genomu do prawidłowej i klonalnej hematopoetycznej komórki macierzyste i komórki progenitorowe .34
[przypisy: nfz szczecin przeglądarka skierowań, leczenie periodontologiczne, usg jamy brzusznej szczecin ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie periodontologiczne nfz szczecin przeglądarka skierowań usg jamy brzusznej szczecin